Фармакодинамика
Противорвотный препарат, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK 1 ) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK 1 -рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.
В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK 1 -рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.
Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK 1 -рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь C max в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60-65%. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинического значимого влияния на биодоступность апрепитанта.
Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.
После приема внутрь препарата Эменд® в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни AUC в течение 24 ч составляла приблизительно 19,5 мкг×ч/мл в 1-й день и 20,1 мкг×ч/мл на 3-й день. C max составила 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема препарата.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет более 95%. V d в равновесном состоянии составляет приблизительно 66 л.
В экспериментальных исследованиях показано, что апрепитант проникает через плацентарный барьер у крыс и через ГЭБ у крыс и хорьков.
У человека апрепитант проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть препарата метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).
Выведение
Кажущийся T 1/2 составляет приблизительно от 9 до 13 ч.
Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками (5%).
Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика препарата Эменд® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.
У пациентов в возрасте 65 лет и старше после приема внутрь препарата Эменд® в разовой дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 5-й дни AUC в течение 24 ч была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц моложе 65 лет. C max при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь препарата Эменд® в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни AUC в течение 24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% меньше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC в течение 24 ч была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали Эменд® однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а C max была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была меньше на 42%, а C max на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного препарата у этих пациентов и у здоровых лиц достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы апрепитанта.
После однократного приема внутрь препарата Эменд® AUC 0-24 и C max препарата у женщин были на 9% и 17% соответственно выше, чем у мужчин. Т 1/2 апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения C max между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения. Коррекция дозы препарата Эменд® в зависимости от расы не требуется. Индекс массы тела не влияет на фармакокинетику апрепитанта.
